Toxine botulique Dominique Thouvenin
Méthode d’utilisation et Indications en Oculomotricité
Introduction

La première utilisation de la toxine botulique chez l’homme a été proposée par Scott en 1970 pour traiter les déséquilibres oculomoteurs spastiques et surtout les strabismes infantiles. Après une période d’expérimentation qui a permis de montrer une toxicité très réduite, A Scott réalisa en 1973 1 les premières injections humaines dans des muscles oculomoteurs et dans des strabismes infantiles. En 1976, la FDA donna son accord pour l’utilisation de la toxine botulique dans les troubles oculomoteurs sans restriction d’âge. En 1980, A Scott précise ses indications2. En 1989, une table ronde de l’American Academy- of Ophthalmology3 confirme l’intérêt de cette substance dans le strabisme de l’enfant. Des milliers de cas traités sont dénombrés, en majorité aux États-Unis, sans aucuns effets secondaires majeurs notables et avec une efficacité incontestable. En 1990, A Scott4 publie une série de 400 cas traités entre 2 mois et 12 ans et suivis plus de 3 ans. Depuis de nombreux auteurs, notamment KW Mac Neer5, J Lee6 et R Gomez de Llano7, ont publié de larges séries d’injection chez l’enfant, permettant de mieux cerner le champ d’efficacité. L’utilisation de toxine est maintenant souvent proposée d’emblée comme alternative à la chirurgie dans les pays où son utilisation est courante.
En France, malgré l’expérience internationale confirmée chez le jeune enfant, nous n’avons l’AMM en oculomotricité qu’à partir de l’âge de 12 ans et ce pour une seule spécialité (Botox®). Son utilité a même été contestée par notre tutelle récemment, en attente de résultats scientifiques probatoires. Pourtant, en strabologie, c’est en grande partie pour son utilisation dans les strabismes du petit enfant, voire du nourrisson que la toxine paraît intéressante.
La toxine est pourtant largement utilisée en France, mais essentiellement dans les blépharospasmes et autres pathologies spastiques et de manière beaucoup plus médiatique, en chirurgie esthétique. L’utilisation est plus discrète en oculomotricité. On notera les travaux de B Tapiero, de L Garraud, puis l’expérience plus large de F Lavenant et enfin l’expérience chez le nourrisson d’A Spielmann
8. Une table ronde de l’Association Française de Strabologie, en 1996 concluait à un intérêt certain et une utilisation à développer, notamment chez le jeune enfant, mais souligne qu’on se heurte au problème du coût du produit (non remboursé), à la limitation des indications en raison des restrictions de l’AMM. L’AFS note enfin la nécessité d’une formation spécifique pour son utilisation en oculomotricité. Une demi-journée a spécialement été consacrée à la toxine botulique lors du 112e congrès de la Société Française d’Ophtalmologie à Paris en mai 2006. On a pu y constater l’importance de l’expérience francophone actuelle avec des résultats encourageants et homogènes notamment dans l’utilisation précoce pour les strabismes infantiles. Nous y avons présenté les résultats à long terme d’une série consécutive de 74 cas d’enfants présentant une ésotropie précoce, traités par toxine avant 36 mois.

Intérêt de la toxine botulique en oculomotricité

On utilise la toxine A sécrétée par Clostridium Botuli. Cette toxine bloque la libération d’acétylcholine dans la jonction neuromusculaire, donc la transmission de l’influx nerveux au récepteur musculaire. L’action se développe progressivement sur 2 à 4 jours pour avoir un effet maximal à 8 jours. L’effet est réversible grâce à une régénération des éléments de la jonction neuromusculaire et dure 2 à 4 mois. Des anticorps antitoxine ont été observés lors d’injections répétées de toxine, mais pour des doses importantes et jamais en oculomotricité. La toxine affaiblit donc un muscle hyperactif, mais sera bien sûr sans effet sur un muscle rétracté ou fibreux. Son action a une durée limitée et elle est réversible.
Les doses nécessaires sont infimes en oculomotricité: de 2,5 à 15 UI (Botox®), comparée à celle utilisées dans l’hémispasme facial par exemple et dépourvues d’effets secondaires généraux.
Le geste opératoire est simple mais l’injection doit être strictement intra-musculaire. Les cicatrices sont minimes et ne compromettent pas une éventuelle chirurgie ultérieure.
Des injections itératives sont couramment utilisées si l’efficacité est bonne mais limitée dans le temps.

Technique dinjection

Deux spécialités proposent la toxine botulique: Botox® et Dysport®. Les équivalents entre chaque produit sont mal définis.
Les dilutions et les doses utilisées varient selon la spécialité. Nous décrirons les dilutions recommandées et l’utilisation de Botox® (Allergan). Le produit est présenté sous forme lyophilisée en ampoules de 100 UI, et doit être dilué dans 4 ml de sérum physiologique peu de temps avant l’utilisation pour obtenir une solution de 25 UI par ml. Nous utilisons actuellement une dilution deux fois moindre, aboutissant à une concentration de 50UI/ml, afin de réduire le volume injecté, donc les risques de diffusion aux muscles voisins.
Chez l’adulte, les injections sont réalisées en ambulatoires sous anesthésie topique ou neuroleptanalgésie.
Chez l’enfant, une brève anesthésie au masque est le plus souvent suffisante. L’hospitalisation est ambulatoire si le contexte anesthésique (Âge, éloignement) le permet.
L’injection doit être intramusculaire stricte, sous contrôle EMG (nécessité d’aiguilles électrodes en Téflon et d’un appareil d’EMG), ou sous contrôle visuel. Chez l’enfant nous réalisons le plus souvent une boutonnière conjonctivale et injectons dans le corps musculaire chargé sur un crochet à strabisme, sans dissection ténonienne. Nous injectons de 2,5 à 10 UI par muscle selon l’âge, et la pathologie.
L’injection est bilatérale dans la plupart des troubles oculomoteurs non paralytiques, et unilatérale dans les paralysies unilatérales.
Un traitement local par corticostéroïdes et antibiotique est prescrit pour une quinzaine de jours.

Évolution après injection

L’effet est progressif sur 8 jours et va diminuer ensuite sur 2 à 4 mois.
On assiste donc à un état qui varie d’une semaine sur l’autre jusqu’à stabilisation.
Une surveillance notamment orthoptique est nécessaire de manière hebdomadaire chez le jeune enfant, afin de dépister toute modification visuelle pendant cette phase instable. Cette surveillance est fondamentale, et doit même être pré organisé. Une information sur le type de traitement doit être donnée aux différents soignants impliqués.
Cette variabilité angulaire rend impossible toute prismation chez l’adulte. Le patient adulte strabique doit donc bien être prévenu de la divergence post-injection et de l’inconfort probable des premières semaines. Ceci est moins vrai pour les paralysies où la paralysie iatrogène liée à la toxine se surajoute à la paralysie oculomotrice initiale, l’œil est donc bloqué en rectitude.
Une surcorrection est fréquente et souhaitable (divergence s’il s’agissait d’un strabisme convergent). Dans 3  % de nos cas, la divergence persiste à long terme. Il s’agit sans doute de cas de divergences sous jacentes « révélées  » par la toxine, sans doute d’ésotropies qui seraient spontanément passées en divergence avec l’âge.
En cas d’efficacité satisfaisante mais régressant en quelques mois, une réinjection peut être proposée, en général plus de 3 mois après la première injection. Nous nous limitons arbitrairement à 2 injections successives, considérant qu’en cas d’échec de la deuxième injection, on arrive en général à l’âge chirurgical.
En cas d’inefficacité, la chirurgie musculaire est en général la seule alternative de traitement. La chirurgie réalisée après injection est réalisée sur des muscles sains et donc dans des conditions plus simples que lors d’une réintervention.

Complications

Les complications graves sont très rares, uniquement locales et liées à la technique d’injection (perforation…). Aucune complication systémique n’a été notée. Par contre les complications régionales liées au produit sont plus fréquentes, et toujours réversibles (ptôsis, troubles de la verticalité, surcorrections…).

• Locales: hémorragies sous-conjonctivales simples sans gravité. La perforation de l’œil lors de l’injection est rarissime car le geste est réalisé sous contrôle visuel strict ou électromyographique.
• Générales
: aucune manifestation toxique spécifique du produit n’a jusqu’à présent été rapportée. Quelques cas d’allergie, non spécifiques peuvent être observés et traités de manière adéquate.
• Musculaires
: le produit peut diffuser aux muscles voisins et provoquer une paralysie involontaire d’autres muscles de l’œil responsable le plus souvent de déviations verticales, d’un ptôsis (chute de la paupière). Ces troubles, assez fréquents, sont impressionnants mais toujours régressifs et sans conséquences si une surveillance et un traitement adéquat sont institués. Dans quelques cas, le ptôsis peut provoquer ou aggraver chez le jeune enfant une amblyopie (baisse de vision) qui sera traitée classiquement. Comme nous l’avons dit, nous avons augmenté la concentration de la Botox, afin de diminuer le volume injecté et diminuer le risque de diffusion.
Indications
Les paralysies oculomotrices (POM)

Plus de 80  % des POM acquises guérissent spontanément avant 6 mois d’évolution. On ne propose donc pas de chirurgie avant ce délai.
Mais:

• Avant ce délai, nous avons peu de solutions satisfaisantes pour traiter la diplopie (secteurs, occlusion, prismes…).
• La permanence de la déviation entraîne des rétractions musculaires qui peuvent faire persister la déviation oculaire malgré une guérison même partielle.
• La chirurgie sur des muscles rétractés est moins efficace et moins prédictible.

Pour toutes ces raisons, la toxine est un traitement intéressant, non seulement durant la phase initiale de la paralysie, mais aussi en alternative ou mieux, associée à la chirurgie en cas de paralysie définitive. L’association de la chirurgie de suppléance à l’injection de toxine dans le Droit médial a grandement amélioré le pronostic chirurgical des paralysies du VI de stade III et IV, notamment bilatérales.
On injecte l’antagoniste homolatéral du muscle paralysé (droit médial en cas de paralysie du VI).
La toxine va faciliter la récupération spontanée de la force du droit latéral, éviter l’anatomisation du spasme de l’antagoniste homolatéral. Elle améliore le confort du patient, aidant à réduire le torticolis de fixation et permettant un en élargissement du champ de vision simple. Elle prépare et aide la chirurgie (elle peut être utilisée avant ou pendant la chirurgie).
Les injections sont essentiellement indiquées dans les paralysies horizontales, VI ou III partiel. Dans les paralysies verticales, les injections sont moins satisfaisantes car elles agissent en général de manière conjointe sur le muscle droit et l’oblique (antagonistes pour la verticalité) et les ptôsis sont plus fréquents.

Les strabismes précoces
Paradoxe de la chirurgie

Le strabisme précoce est un trouble définitif des acquisitions binoculaires. On sait toutefois qu’une remise en microstrabisme aura de meilleurs résultats sur la qualité de la binocularité si elle est précoce (avant 18 mois) voire ultra-précoce (avant 6 mois). C’est l’argument majeur des partisans de la chirurgie précoce. Toutefois on sait aussi que la majorité des strabismes évolue durant les premières années et que plus de 20  % des cas n’auront pas besoin de chirurgie si on les laisse évoluer spontanément sous traitement médical et optique. Ceci est sans doute lié au fait que la part « tonique  » de la déviation diminue en partie avec l’âge. Les partisans d’une chirurgie « différée  » argumentent sur ces dernières observations et sur le risque d’augmenter le nombre de réintervention pour divergences secondaires en cas de chirurgie précoce. Les résultats sensoriels de l’intervention après 2 ans sont toutefois un peu moins bons. On notera enfin qu’une guérison vraie du strabisme précoce est impossible en raison de la profondeur des lésions causales (absence de développement de la binocularité, CRA définitive). Le moment de la chirurgie n’influe donc que partiellement sur les résultats finaux. Sur le plan sensoriel et esthétique, on préférerait une chirurgie précoce, hélas non dénuée de risques, et sur le plan oculomoteur on préfère une chirurgie tardive.

Intérêt de la toxine

La toxine permet de traiter le facteur spastique et instable des strabismes, lié à la vergence tonique. Elle ne traite pas un muscle déjà rétracté ou fibrosé. Elle représente donc sans doute une alternative possible à la chirurgie précoce afin d’éviter ou d’attendre plus sereinement l’âge de la chirurgie. De nombreuses études ont été réalisées dans l’ésotropie précoce. Elles ont permis de montrer que l’injection doit être réalisée précocement, à partir de 6 mois (Campos) et si possible avant 18 mois, afin de retrouver une microtropie le plus tôt possible, et sans doute durant une phase de plus grande plasticité cérébrale et avant que la déviation ne s’anatomise.

Réalisation

L’injection est toujours précédée d’un traitement médical systématisé: étude de la réfraction, mise en place de la correction optique de toute amétropie, occlusion alternée par cache sur peau jusqu’à obtention d’une alternance de fixation correcte. Le traitement est proposé et expliqué aux parents dès la première consultation. Une fiche d’explication leur est fournie d’emblée, ils peuvent ainsi en rediscuter lors des contacts ultérieurs. La première injection est réalisée si possible avant 18 mois. L’ophtalmologiste et l’orthoptiste traitants sont informés du traitement envisagé et de la nécessité d’une surveillance étroite post-injection. Le traitement est réalisé sous anesthésie ambulatoire si les conditions anesthésiques le permettent.
On injecte toujours les deux droits médiaux, l’injection unilatérale ayant montré son inefficacité. Une surcorrection initiale est souhaitable et elle doit se prolonger au moins jusqu’en fin d’effet de la toxine (3 mois). Une surveillance rapprochée est nécessaire chez le petit. En effet le ptôsis fréquent dans les premières semaines peut provoquer une amblyopie et la divergence peut prédominer sur un œil et entraîner une amblyopie par perte de l’alternance de fixation. Ces complications sont traitées facilement par occlusions dosées, et préviennent facilement l’apparition d’une amblyopie. En cas d’efficacité initiale avec récidive de l’ésodéviation en fin d’effet de la toxine, une réinjection est proposée sans attendre. Par la suite, si l’évolution montre la récidive du strabisme, on envisage la chirurgie.

Évolution après injection, résultats

Aucune guérison sensorielle n’a été observée dans les ésotropies précoces vraies, pas plus qu’avec la chirurgie précoce. L’avantage éventuel de la chirurgie précoce par rapport à la toxine est d’obtenir une stabilité oculomotrice quasi immédiate, mais avec tous ses effets controversés. Par contre, certains auteurs rapportent des guérisons obtenues chez des enfants injectés précocement avant un an sur des strabismes probablement accommodatifs. On notera que dans ces cas, une chirurgie précoce aurait eu un effet très péjoratif sur l’évolution.
Dans les ésotropies précoces vraies, les séries de traitement par toxine botulique rapportent entre 90  % de succès (Mac Neer, pas de limite dans le nombre d’injections) et 60  % (Gomez de Llano, Lee, Thouvenin10). Nous nous limitons à 2 séries d’injections, considérant qu’au-delà, on atteint l’Âge scolaire et qu’une chirurgie sera préférable.
Nous avons pu analyser la population d’enfants opérés après traitement par toxine botulique et cette analyse est intéressante
: sur 74 cas injectés avant 36 mois (moyenne 18 mois), et suivis en moyenne 3.5 ans après la dernière injection (de 2 à 7 ans), 35.5  % de nos cas ont nécessité une intervention secondaire. Ces résultats sont obtenus au prix de 1,5 injection par enfant en moyenne. Le seul facteur statistique corrélé à une intervention secondaire est la présence d’un facteur vertical associé au strabisme.
Sur les 46 cas en microtropie, 7 cas ont été opérés pour élévation en adduction (EEA) importante avec geste sur les obliques inférieurs. Un sanglage postérieur des droits médiaux (DM) a été associé dans 4 cas pour instabilité horizontale.
Sur les 26 ésotropies résiduelles de plus de 6 dioptries (dont 8 cas au-delà de 20 ∆), 18 ont été opérées, dont 7 de plus de 20 ∆. 10 de ces ésotropies résiduelles ont été opérées pour verticalité prédominante (EEA). 11 cas étaient en rectitude sous AG et n’ont reçu qu’un ancrage postérieur des droits médiaux, les autres présentaient une ésodéviation modérée ayant nécessité un ancrage postérieur associé à un recul de moins de 3 mm des droits médiaux.
Les 2 exotropies de plus de 10 dioptries ont été opérées pour l’exodéviation et pour un syndrome V important avec EEA.
Quelques points méritent donc d’être soulignés
:

• Seuls 35.5  % des cas ont nécessité une intervention avant l’âge de 7 ans. Rejoignant les résultats des autres séries, la toxine évite l’intervention dans plus de 60  % des cas, contre 20  % en cas d’évolution spontanée.
• 70  % de ces cas opérés l’étaient pour une déviation verticale prédominante. Le repérage de ces facteurs verticaux dès le début doit faire prévenir les parents qu’une intervention verticale sera sans doute nécessaire.
• Quand une ésotropie persistait, dans plus de 60  % des cas, on retrouvait une rectitude sous AG, montrant bien l’absence habituelle d’anatomisation de la déviation. Cette rectitude est retrouvée dans 30  % des ésotropies précoces opérées sans traitement préalable par toxine botulique.
• Seuls 2 cas sont restés en exodéviation, il s’agit sans doute de vraies exodéviations, révélées par la toxine mais qui seraient apparue spontanément.
• Au total plus de 90  % des cas ont répondu à l’injection, avec amélioration notable de l’angle de déviation. Le retour parental est en majorité positif, malgré l’inquiétude légitime initiale. Nous n’avons observé que 3 refus de la deuxième injection.
Autres strabismes

Tout strabisme ayant une part tonique peut bénéficier de la toxine:

• Les strabismes du tout-petit.
• Les strabismes convergents usuels, mais l’efficacité est meilleure sur les angles de 10 à 30 dioptries, au-delà elle permet au mieux une réduction angulaire.
• Les spasmes accommodatifs, souvent d’origine psychogène, pour lesquels un traitement chirurgical n’est pas souhaitable.
• Les strabismes de l’adulte, en alternative ou en complément de la chirurgie.

Il faut toutefois noter pour toutes ces indications que les résultats stables dépassent rarement 40  % des cas selon les séries publiées. La toxine n’est donc pas idéale dans ces strabismes mais peut être utile dans des cas particuliers.
Par contre, elle s’est montrée décevante, dans les strabismes divergents ou verticaux, dans les nystagmus congénitaux ou acquis.
Elle est bien sûr contre-indiquée dans les strabismes liés à des syndromes de rétraction (Stilling-Duane, Brown…).

Conclusion

L’emploi de la toxine botulique est actuellement limité par son coût et les limitations de l’AMM. Son utilisation en oculomotricité devrait s’étendre, comme dans d’autres pays, en raison de son abord peu agressif et physiopathologique des troubles oculomoteurs spastiques. Elle devrait pouvoir être proposée en alternative à la chirurgie, sans pour autant l’empêcher et au prix d’une « iatrogénicité  » réduite. Après injection, la paralysie du muscle est réversible. Les complications sont rares, essentiellement locales et pratiquement toujours réversibles.
Elle représente un traitement précoce réellement efficace de l’ésotropie précoce, les améliorant dans 90  % des cas et évitant l’intervention dans 60  % des cas, et la facilitant sans doute dans tous les cas. La présence de facteurs verticaux d’emblée ne réagit pas à la toxine, et doit rendre prudent sur le pronostic.
Ses indications idéales sont donc actuellement les strabismes du tout-petit et les paralysies oculomotrices horizontales, en phase initiale ou chronique. Elle peut aussi être associée à la chirurgie pour en potentialiser l’effet, notamment dans les paralysies.

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