Troubles oculomoteurs au cours de la Sclérose En Plaques Jean-Marie Mussini
Introduction

La Sclérose en Plaques est une des maladies neurologiques acquises les plus fréquentes entre 20 et 50 ans dans les pays tempérés, la date d’apparition du premier signe se situant généralement entre 18 et 25 ans, tout de suite après la pathologie épileptique et les séquelles post-traumatiques. On estime qu’elle touche environ 60 à 70 personnes pour 100000 habitants dans nos régions, avec une large prédominance féminine (sex ratio de 2,5/1).
Au cours de leur histoire, les patients atteints de SEP seront souvent atteints de troubles neuroophtalmologiques transitoires ou permanents
: la névrite optique représente un mode d’entrée des plus fréquents dans la maladie. Par la suite, lors de leur examen, 1/3 auront une diplopie, 2/3 un nystagmus et 80  % présenteront des perturbations des mouvements oculaires.

Notions théoriques.

Il s’agit d’une affection inflammatoire du système nerveux central, probablement auto-immunitaire. Elle lèse initialement la gaine de myéline des fibres nerveuses, enveloppe protéo-lipidique dont l’intégrité est nécessaire au fonctionnement des axones et dendrites et à la propagation « saltatoire  » normale de l’influx nerveux. L’inflammation crée un volume lésionnel dont la représentation sur une surface plane, primitivement lors des coupes autopsiques et aujourd’hui lors des « coupes  » d’IRM, permet de comprendre le terme de plaques. La cicatrice s’organisant avec la prolifération d’astrocytes devient « dure  », d’où le terme de sclérose (figure n° 1).
Au stade initial, le développement de la lésion démyélinisante entraîne le blocage de l’influx nerveux, ce qui explique la diversité des signes observés. Lors de la phase de réparation, il y a une récupération plus ou moins importante suivant le volume de la plaque, le nombre de fibres touchées, et les dégâts occasionnés par la sclérose qui va étouffer un certain nombre de fibres nerveuses.
L’évolution se fait avec le temps et l’apparition progressive de lésions multiples disséminées dans le système nerveux central. Les régions les plus touchées sont le nerf optique d’une part, la moelle épinière d’autre part, mais aucune région n’est épargnée.
La lésion histologique essentielle reste donc la disparition de la gaine de myéline, par lésion des prolongements des oligodendrocytes qui la forment autour des axones du système nerveux central, laissant nue la fibre nerveuse elle-même. Cette lésion démyélinisante est concomitante d’un phénomène inflammatoire, présente principalement au centre de la lésion démyélinisante, et caractérisée histologiquement par une rupture de la barrière sang-cerveau, et la présence d’un infiltrat inflammatoire mononucléé, lymphocytaire T et macrophagique, formant des manchons péri-veinulaires (figure n° 2). On admet que les cellules inflammatoires T auto-réactives réagissent contre des auto-antigènes protéiques de la myéline, essentiellement la protéine basique (MBP) et la lipoprotéine (PLP). Ceux-ci peuvent être présentés par une molécule du Complexe Majeur d’Histocompatiblité (CMH ou HLA) dont il existe différentes variantes
; par exemple la molécule DRW15 peut présenter une variété de peptides de la MBP aux cellules T et avec une plus haute affinité. À l’intérieur du système nerveux central, il y a plusieurs cellules présentatrices d’antigènes: la microglie, les astrocytes et les cellules endothéliales.
L’activation des lymphocytes auto réactifs T se fait dans le sang périphérique. Malgré l’existence d’une barrière hémato-encéphalique et grâce à l’expression de molécules d’adhésion à la surface du lymphocyte T et de l’endothélium des veinules, le lymphocyte T activé peut migrer dans le SNC et être restimulé s’il reconnaît un antigène dans le contexte des molécules CMH de classe II. L’activation des lymphocytes T auto-réactifs, en l’absence d’un auto-antigène reconnu, serait la conséquence d’une activation du système immunitaire faisant suite à une infection, par mimétisme moléculaire, ou du fait de super-an-ti-gènes produits par agent infectieux viral ou bactérien.
La démyélinisation serait le fait des cellules T qui ont une action cytotoxique naturelle. Les lymphocytes et les macrophages exercent leur action effectrice via la libération de cytokines. Certaines cytokines provoquent l’inflammation
; pro-inflammatoires, elles sont libérées par des cellules thymo-dépendantes de type 1, Th1: Lymphotoxine, TNF alpha et Interféron gamma. D’autres cytokines limitent l’inflammation et sont libérées par des cellules Th2: IL4, IL5, IL6, IL10, TGF bêta.
Dans la SEP, il semble exister un déséquilibre au profit des cytokines Th1. Les macrophages activés génèrent des radicaux oxygénés toxiques qui at-taquent la myéline par un mécanisme de peroxidation lipidique. Ils sont guidés par les anticorps anti-glycoproteines de la myéline ou anti-oligodendrocytes, présents au niveau des plaques. Le complément dont le complexe terminal (MAC) s’insère sur la gaine de myéline, modifiant la perméabilité membranaire favorise l’action des macrophages.
Une fois cette réaction inflammatoire créée, la démyélinisation va donc s’étendre dans un volume d’espace donné. Pour des raisons encore inconnues, un phénomène de contrôle vient limiter géographiquement la lésion, et la circonscrire d’où cet aspect de plaque à bord net, connu par les anatomo-pathologistes et maintenant par les radiologues.
Certaines lésions vont donner lieu à des manifestations cliniques
; elles correspondent, pour certaines, à des poussées comme une lésion sur un nerf optique à une névrite optique, une lésion sur les fibres ascendantes et descendantes médullaires à une myélite transverse. D’autre lésion vont être apparemment silencieuses, et semblent donc pouvoir se développer en l’absence de manifestation clinique. Elles expliquent la dissociation entre les images observées à l’IRM et le tableau neurologique; elles pourraient, éventuellement, expliquer l’évolution progressive sous-jacente à certaines poussées, et qui met plusieurs années avant de devenir évidentes cliniquement.
Si la réaction primaire, d’origine auto-immune et spécifique, semble bien dirigée contre la gaine de myéline, par contre, lorsqu’elle est particulièrement importante, elle peut avoir un effet destructeur sur les fibres nerveuses. Ainsi s’explique la perte axonale qui est toujours plus ou moins observée, généralement minime, parfois plus importante, particulièrement dans les formes aiguës, nécrosantes, de sclérose en plaques (Neuromyélite de Devic par exemple). Ainsi peuvent s’expliquer certaines poussées graves, sans récupération secondaire. La réaction est dite « en passant  » (bystander), non spécifique. Ces lésions axonales, malheureusement irréversibles, constituent un facteur de gravité fonctionnelle non négligeable.
Une fois la réaction inflammatoire terminée, un processus de cicatrisation apparaît. C’est la prolifération astrocytaire qui va constituer la base de ce phénomène cicatriciel. Les astrocytes s’hypertrophient dans un premier temps, notamment ceux qui se trouvent à proximité des axes vasculaires, et se multiplient, en particulier en périphérie des lésions démyélinisantes constituant le classique mur glial. Cette gliose a un rôle positif dans la détersion des lésions primitives, mais, très vite, elle va se révéler dangereuse. D’une part elle empêche manifestement la prolifération oligodendrogliale et la reformation d’une gaine de myéline, d’autre part elle va jouer un rôle « constricteur  » sur les fibres nerveuses, entraînant progressivement une dégénérescence de ces dernières. Ainsi s’expliquent les aggravations progressives secondaires parfois observées en l’absence de phénomène inflammatoire évident, notamment dans les atteintes du nerf optique et celles de l’axe médullaire. Il semblerait que la corticothérapie à haute dose constitue, lorsqu’elle est utilisée précocement, un facteur d’inhibition de cette prolifération astrocytaire. Elle reste cependant une thérapeutique annexe et incomplète.
Il ne faut pas réduire les connaissances physiopathologiques à celles concernant le répertoire des récepteurs des cellules T4. Bien d’autres données sont intéressantes et concernent directement l’étiologie de la maladie, autrement dit ce qui déclenche la SEP, et les facteurs précipitant une poussée.
L’épidémiologie nous a appris que la sclérose en plaques était une affection répartie de manière spécifique sur un axe bipolaire, avec une prévalence très faible dans les régions équatoriales, et une incidence au contraire extrêmement forte dans les régions subpolaires, avec un gradient progressif des premières vers les dernières, qui nous donne un taux de prévalence dans une région tempérée comme la France d’environ 60 à 70 pour 100
000 habitants. Cette répartition géographique n’est pas corrélée à un groupe HLA particulier; elle indique plutôt l’intervention d’un facteur racial indépendant et de facteurs extérieurs.
L’étude des migrations de population a permis ainsi de déterminer un âge critique, 15 ans, en deçà duquel le passage d’une zone à haut risque dans une à bas risque annule l’effet de la première (et vice versa). Ceci est un argument utilisé pour défendre la théorie de la rencontre précoce avec un agent viral, avant que ne mâture entièrement le système immunitaire (figure n° 3). Des facteurs intercurrents, stress, traumatismes, vaccinations pourraient « réactiver  » l’affection et provoquer les poussées cliniques.
Il existe deux pics de fréquence de la maladie, corrélés à deux formes cliniques bien précises
:

• Le premier se situe entre 25 ans pour les femmes et 30 ans pour les hommes, correspondant aux formes dites à poussées, soit environ 3/4 des cas des scléroses en plaques à leur début. Bien que l’inflammation soit biologiquement active en permanence, le développement anatomopathologique à certaines périodes de certaines lésions engendre rapidement des signes neurologiques. Ceux-ci augmentent en quelques jours puis se stabilisent pendant 3 à 6 semaines, pour régresser partiellement par la suite. Initialement la récupération est bonne, mais au fur et à mesure des années, l’ajout de lésions nouvelles aux cicatrices anciennes va entraîner une moins bonne récupération et l’augmentation progressive du handicap neurologique.
• À l’opposé, il existe un deuxième pic équivalent hommes-femmes vers 45 ans pour les 25  % de cas restant, progressifs d’emblée. Ces formes d’apparition généralement plus tardive, sont caractérisées par le développement progressif et insidieux de signes neurologiques déficitaires, sans que la notion de poussée puisse être dégagée.
Sémiologie neuroophtalmologique
Cliniquement

La sclérose en plaques touchant toutes les parties du système nerveux peut occasionner les signes les plus divers. Néanmoins, l’atteinte du nerf optique ou névrite optique, dans sa partie rétrobulbaire, est un des modes les plus fréquents de révélation chez la femme jeune.
Il est cependant possible d’observer des atteintes plus antérieures, papillites, rares, ou postérieures, chiasmatiques ou surtout rétrochiasmatiques, qui, bien qu’anatomiquement très fréquentes, sont souvent mal ou non identifiées. Les uvéites ne sont pas exceptionnelles, plus souvent postérieures et réduites à de simples périphlébites.
Les perturbations de l’oculomotricité peuvent être multiples.

Paralysies isolées des oculomoteurs

La SEP représente la 3e cause identifiable d’atteinte des nerfs oculomoteurs chez le sujet jeune ou d’âge moyen; mais seulement 2,7  % des paralysies oculomotrices pourraient lui être rattachées (1000 patients expertisés par Rush et Younge). Dans 70 à 85  % des cas il s’agit d’une atteinte du VI; les atteintes du III sont moins fréquentes et celles du IV exceptionnelles. Ces atteintes nucléaires et fasciculaires sont cliniquement parfois déroutantes et trompeuses. Elles peuvent simuler une atteinte tronculaire, et, parfois dissociées, une atteinte d’un contingent très périphérique. Ainsi en est-il des atteintes du III complètes, intrinsèques et extrinsèques, ou purement extrinsèques, voire fasciculaires, supérieures ou inférieures. Quand elles s’accompagnent de céphalées, comme parfois au cours de n’importe quelle poussée, elles peuvent prêter à confusion avec une atteinte pseudo-anévrysmale ou une Ophtalmoplégie Douloureuse de Tolosa-Hunt.

Les Pathologies du Mouvement

Parmi les anomalies du regard, les Pathologies du Mouvement touchent 80  % des SEP. Altération des saccades, des mouvements de poursuite, anomalies de la fixation et du maintien du regard sont l’expression la plus fréquente de ces perturbations qui résultent de la présence de lésions démyélinisantes, se multipliant avec le temps, sur le tronc cérébral, les voies efférentes cérébelleuses et les structures associatives ou de commande hémisphérique. Les atteintes inter et supra nucléaires représentent à elles seules 1/2 à 2/3 des observations. Sans entrer dans les détails, citons parmi les syndromes lésionnels les mieux identifiables:

• Lésions du MLF, responsables de l’Ophtalmoplégie Internucléaire, souvent réduite à l’expression clinique d’un Nystagmus monoculaire uni ou bilatéral de Harris, la composante parétique étant cliniquement invisible;
• Syndrome « un et demi  » de Fisher, symptomatologie bruyante, s’installant lors d’une poussée mais généralement partiellement régressive pour laisser subsister une ophtalmoplégie unilatérale simple
;
• Paralysie horizontale du regard
;
• Syndromes du tectum mésencéphalique
;
• « Skew deviation  »
;
• Lésions cérébelleuses.
Les anomalies de la phase lente des mouvements oculaires

Elles correspondent à des altérations de type cérébelleux…

Les nystagmus

Les nystagmus les plus caractéristiques sont les pendulaires, dont les très rares nystagmus de circumduction, favorisés par l’atteinte optique, le « See Saw  », les Nystagmus verticaux…

Les désordres paroxystiques

Ils comprennent:

• Les diplopies paroxystiques;
• Le flutter, l’opsoclonus etc.

Les troubles peuvent être inauguraux, posant des problèmes ardus de diagnostic pour les paralysies oculomotrices par exemple, ou bien survenir au cours de l’évolution d’une maladie dûment identifiée, et il faudra alors être certain de pouvoir l’y rattacher. Ils peuvent être transitoires, longs en général de quelques semaines lorsqu’ils font partie de l’ensemble sémiologique d’une poussée, ou permanents, séquellaires. Ils peuvent alors fluctuer soit du fait d’un phénomène d’Uthoff (sensibilité à l’élévation de la température corporelle lors d’exercice physique ou de maladie infectieuse) ou s’inscrire dans le cadre des manifestations paroxystiques, « pseudo-épileptiques  », épisodes brefs se répétant de multiples fois dans la même journée.

Le diagnostic
L’examen neurologique

Le diagnostic est assuré par l’examen neurologique avec, notamment la reconstitution anamnèstique car il y a peu d’autres maladies qui évoluent par poussées successives. L’examen clinique est aidé par les examens complémentaires au premier rang desquels se situe l’imagerie en résonance magnétique nucléaire (IRM). Après une première phase d’évaluation des techniques et de définitions universellement admises, il est devenu habituel d’utiliser plus ou moins consciemment une grille de critères, initialement proposée par Poser puis modifiée en fonction de l’usage, et d’adapter la stratégie d’explorations complémentaires en fonction. On entend par critères élémentaires le fait qu’il s’agisse d’une affection inflammatoire démyélinisante, touchant plusieurs régions (c. spatial = absent au début) et évoluant dans le temps par poussées (c. temporel = absent dans les formes progressives d’emblée). Ceci permet ainsi de définir trois groupes diagnostiques principaux:

• SEP certaine: cliniquement ou définie par des examens complémentaires;
• SEP probable
: cliniquement ou définie par des examens complémentaires;
• SEP possible.
La stratégie diagnostique

La stratégie diagnostique qui découle de cette analyse apparaît alors lo-gique:

• Le 1er examen demandé est l’IRM, qui va permettre, avec une sensibilité d’environ 90  %, la mise en évidence de lésions multiples de la substance blanche au niveau de l’encéphale ou de la moelle: Hypersignaux en T2 et FLAIR, les plus récents « prenant  » le contraste paramagnétique, gadolinium, ce qui signifie en réalité une rupture de la barrière hémato-encéphalique. Situés en région périventriculaire de taille significative, en nombre également suffisant, réalisant des aspects en chapelet évocateurs. En aucun cas les images obtenues n’ont cependant une quelconque spécificité, et il n’est pas possible de parler de sclérose en plaques sur l’image. C’est le neurologue qui est susceptible d’accorder les données de l’IRM avec son analyse clinique et de porter le diagnostic.
• Le 2e temps est électrophysiologique
; ophtalmologique, c’est la recherche de neuropathie optique par différents moyens dont les PEV; il ne faut pas oublier l’oculographie trop négligée. Les autres potentiels évoqués comprennent les PEA, PES et PEM. Le but est de mettre en évidence un retard de conduction et une désynchronisation.
• Le 3e temps est facultatif
; c’est la ponction lombaire. Elle seule définit le critère inflammatoire en mettant en évidence un profil inflammatoire intrathécal, avec répartition oligoclonale des IgG dans le LCR sur les électrophorèses haute résolution ou l’isoélectrofocalisation. Elle n’est plus considérée comme nécessaire au diagnostic depuis l’apparition de l’IRM. Elle conserve toute sa valeur en cas de mise en échec de l’imagerie (absence, paucité ou atypie des images).
La synthèse neurologique

La synthèse neurologique conclut toujours cette cascade diagnostique.

La principale complication

La principale complication de la sclérose en plaques est l’apparition de troubles locomoteurs liés à l’atteinte des voies motrices et cérébelleuses, se compliquant souvent de perturbations de la sensibilité des membres inférieurs, de troubles du contrôle sphinctérien et de profondes perturbations des fonctions sexuelles. La paraplégie est le stade souvent évolué qui, heureusement, touche moins de 25  % des patients atteints de sclérose en plaques. La cécité définitive est devenue exceptionnelle avec les modalités actuelles de traitement des poussées.

La fatigabilité

La fatigabilité constitue un handicap majeur bien qu’« invisible  » et difficilement gérable chez près de 3/4 des patients, quel que soit leur stade évolutif moteur. Elle est la conséquence des lésions démyélinisantes. Il n’existe pas de traitement satisfaisant: les bains froids sont de petits moyens rééducatifs, le Mantadix® est rarement efficace; le 3-4 Aminopyridine améliore quelques patients.

Évolution et Évolutivité

Le profil évolutif d’une sclérose en plaques peut être modélisé. Ce schéma s’adapte, en théorie, à la maladie et l’on peut considérer simplement que les formes évolutives d’emblée sont des formes où les poussées initiales sont passées inaperçues, ce qui n’est qu’un postulat, et que les formes bénignes à poussées et abortives après plusieurs années d’évolution ne sont qu’une variante (figure n° 4).
Cette notion d’évolutivité clinique fait intervenir celle du handicap. La définition du handicap au cours d’une sclérose en plaques est extrêmement complexe. S’agit-il d’une notion purement fonctionnelle, ne tenant compte que du retentissement de l’affection aux yeux du patient, et de son entourage, ou bien s’agit-il de signes purement objectifs, relevant de l’analyse neurologique
?
Cette question n’a jamais été tranchée ce qui explique le développement d’échelles multiples, dont la plus célèbre est l’échelle de Kurtzke et l’échelle de cotation du handicap ou E.D.S.S.
Toutes les réunions nationales et internationales actuelles insistent sur l’imprécision de ces échelles, leur absence de sensibilité, mais personne n’a pu, jusqu’à présent, proposer mieux…

Les 3 aspects de la thérapeutique
Le traitement symptomatique

Le premier concerne le traitement symptomatique des troubles s’ils se pérennisent et échappent à l’amélioration que l’on espère obtenir par le traitement de la poussée. Pour les troubles oculomoteurs, il s’agit d’un problème ophtalmologique que le neurologue n’a guère le loisir ni les compétences de gérer. Signalons tout de même l’utilisation des antiépileptiques comme le Dihydan®, le Tégrétol® ou le Rivotril® pour les phénomènes paroxystiques. Le Neurontin® (gabapentine) est proposé dans les oscillopsies et les Nystagmus, la Mémantine est à l’étude.

Le traitement d’une poussée

Le traitement d’une poussée repose uniquement sur la corticothérapie. Encore faut-il juger de l’intérêt ou non de la mettre en œuvre; l’apparition de quelques fourmillements sur la moitié du thorax n’est pas une indication au traitement. On utilise souvent des placebos sous forme de vitamines du groupe B. Lorsqu’une corticothérapie est décidée, on peut avoir le choix entre la voie orale (1 à 2 mg/kg/j de Prednisone ou Méthyl-Prednisolone pendant 15 à 21 J) ou la voie intraveineuse par perfusions minutées (« flash  », « bolus  »…) de fortes doses de Méthyl-Prednisolone, en général un gramme sur 3 heures pendant 5 jours.
L’efficacité des corticoïdes dans le traitement des formes rémittentes a été établie par Rose en 1
970. Des études ultérieures ont permis de préciser d’abord la supériorité de la Méthyl-Prednisolone sur l’ACTH. Beck (1992, groupe de traitement de la NORB portant sur 457 patients), conclue à la supériorité fonctionnelle à court terme des perfusions intraveineuses de Méthyl-Prednisolone-, à un risque supérieur de rechutes dans les six premiers mois dans le groupe traité par la Prednisone et enfin à un éventuel rôle retardateur de la Méthyl-Prednisolone dans l’apparition d’une SEP. Une étude récente de Barnes (Lancet 1998) semble apporter un élément de contradiction.
Actuellement, l’intérêt de la corticothérapie en bolus de Méthyl-Prednisolone est validé pour les névrites optiques
; son utilisation pour les autres formes d’expression clinique des poussées est affaire d’école et de jugement de gravité.

Le traitement de fond

L’utilisation d’un traitement de fond est aussi question d’indication spécifique. Un traitement de fond se conçoit normalement si l’on a l’assurance que la maladie évolue ou va évoluer vers une forme handicapante.
Ceci était vrai pour les traitements classiques et notamment pour l’Imurel®, médicament immunosuppresseur largement utilisé dans les maladies auto-immunes et notamment en France. C’est encore plus vrai pour d’autres produits beaucoup plus toxiques comme l’Endoxan® ou la Novantrone®; ces derniers sont réservés à des formes très agressives.
L’Azathioprine (AZA) a été proposée en France comme traitement de la SEP depuis 30 ans par une équipe lyonnaise. Son utilité dans le traitement de la SEP est actuellement admise dans les formes rémittentes de la maladie (Aimard) au même titre que son inefficacité dans les formes progressives (Ellison). Sa tolérance est bonne et on estime à 5 ou 10  % sa toxicité hématologique, en général bien contrôlée par une réduction des doses. Confavreux (1
992) et Amato (1993) ont définitivement mis fin aux controverses sur le risque d’oncogénicité de l’Imurel® (26 cancers chez 1191 SEP sous AZA, incidence non significative), risque augmenté éventuellement après 10 ans, surtout en cas de facteurs de risque associés.
Le Cyclophosphamide est un agent alkylant puissant. Les premières études non contrôlées concernaient des formes progressives et suggéraient son utilité dans les situations critiques sur le plan fonctionnel (Aimard 1
966, Millac et Miller 1969, Gonsette 1977, Goodkin 1987, entre autres). Les études ultérieures plus satisfaisantes sur le plan méthodologique n’ont pas été beaucoup plus convaincantes, quel qu’ait été leur objectif: traitement d’induction de formes progressives (Can. Coop 1991) administration de bolus mensuels (Myers 1987) traitements prolongés d’entretien (Weiner 1993) traitement de formes rémittentes (Killian 1988). Ses résultats, sa toxicité relative ainsi que sa faible maniabilité, limitent son utilisation à des situations spécifiques par des équipes habituées à son maniement.
La Novantrone, anthracycline réservée à l’usage hospitalier et n’ayant pas l’AMM pour la SEP, est un traitement limité dans le temps (1 an) qui permet de casser l’évolutivité d’une forme grave. Cet immunosuppresseur cytotoxique, dix fois plus puissant que le cyclophosphamide, a fait l’objet d’études pilotes, puis a été proposé en 1
990 par Gonsette dans le traitement de la SEP. Cette efficacité est étayée par trois études, dont on retiendra que l’intérêt de ce traitement est dans les formes ou les périodes très actives de la maladie, probablement par action sur les phénomènes inflammatoires. Sa tolérance cardiaque est meilleure dans la SEP que dans les indications oncologiques, pourvue que la dose maximale cumulative soit respectée (160 mg/m2).

Les immunomodulateurs

Ces dernières années sont apparues de nouveaux traitements de fond, dits immunomodulateurs, notamment les Bêta-Interféron dans la version β2b (Bétaféron®) injectable en sous-cutané toutes les 48 heures, le β2a, Avonex®, injections hebdomadaires intramusculaires ou Rebif®, sous-cutanées 3 fois par semaine. Les béta-Interférons interagissent avec la réaction inflammatoire qu’ils limitent « naturellement  » par leur effet modulateur sur la population lymphocytaire T. Ces traitements sont « efficaces  » dans environ 30 à 50  % des cas, lorsqu’il n’y a pas de sortie d’essai pour effets indésirables (nombreux lors de l’utilisation du Bêta-Interféron: intolérance locale ou générale, production rapide d’anticorps neutralisants…); ceci n’est donc pas supérieur à l’effet obtenu avec des médications plus classiques. Cette efficacité est purement statistique: c’est la réduction de la fréquence des poussées qui passe de 1 à 1,2 poussée/année à 0,6… et cet effet n’est obtenu que si le traitement est utilisé précocement. Outre qu’il est difficile d’assurer le diagnostic lors d’une première poussée, il devient économiquement difficile de justifier la mise sous traitement de fond systématique de toute nouvelle Sclérose en Plaques. Reste en suspend la progression du handicap non modifiée dans l’étude nord américaine mais dans celle de Jacobs (1995) où l’Interféron, par contre, ne change en rien la charge lésionnelle. L’interféron bêta semblerait ralentir la progression du handicap des formes secondairement progressives, d’où l’obtention d’une extension d’AMM pour le seul Bétaféron® actuellement.
Le Copolymère ou acétate de Glatiramère (Copaxone®), qui pourrait devenir une alternative aux interférons, est un peptide court, analogue d’un épitope antigénique de la protéine basique de la myéline, considérée comme l’une des principales cibles de la réaction auto-immunitaire
; il agirait comme un leurre et serait à l’origine d’un phénomène de tolérance. Les premières études de Bornstein en 1987 puis en 1991 (106 patients) ne rapportaient pas de résultat significatif au contraire de celle de Johnson (1995). Dans cette dernière (251 patients, en administration quotidienne sous-cutanée durant deux ans) les auteurs mettraient en évidence une réduction de 29  % de fréquence des poussées entre le groupe traité et le groupe placebo.
Dans les formes chroniques, lentement progressives, le Méthotrexate®, hors AMM, à la dose de 7,5 mg/semaine, constitue une alternative thérapeutique. Cet immunosuppresseur vient de faire l’objet d’évaluation par Currier (1
993) puis Goodkin (1995). Il serait capable d’enrayer la progression du handicap en terme de motricité, et surtout de coordination des membres supérieurs. Il a aussi été proposé comme traitement d’entretien après mitoxantrone.
La Ciclosporine n’a pas fait la preuve de son efficacité dans la SEP. Il existe aussi des immunosuppresseurs plus « jeunes  » et parfois plus spécifiques
: la cladribine, mizoribine, la rapamycine, le FK 506 (Tacrolimus), le Cellcept® (mycophenolate mofetil), le DSG (15-desoxyspergualin). Pour la plupart d’entre eux des études cliniques (Phase 2/3) sont en cours.
Les Immunoglobulines IV méritent d’être citées dans l’arsenal thérapeutique de la sclérose en plaques, mais leur utilisation demande à être définie.

Références

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3. Frohman EM, Solomon D, Zee D. Nuclear, supranuclear and internuclear eye movement abnormalities. In Multiple Sclerosis. Int MSJ 1
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